Заболевания органов дыхания, к которым относятся астма и ХОБЛ, входят в тройку ведущих причин смерти во всем мире. Каждый год миллионы людей умирают от респираторных инфекций и загрязнения воздуха. Пульмонолог Майкл Стивен уверен, что на болезни легких обращают недостаточно внимания. В книге «С каждым вдохом: Удивительная история наших легких» (издательство «Альпина нон-фикшн»), переведенной на русский язык Ольгой Лосон, он рассказывает о связи этого органа с иммунной системой, его влиянии на здоровье, а также профилактике и лечении болезней легких. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом о поиске препарата для борьбы с идиопатическим легочным фиброзом.
***
Описания легочного фиброза появляются еще в Древней Греции, но, поскольку большинство людей имеют невыраженные симптомы, на протяжении веков болезнь в значительной степени оставалась нераспознанной, просто еще одна неизвестная причина дыхательной недостаточности. Все изменилось в XIX веке, когда начали делать вскрытия, чтобы узнать о болезни. В 1838 году ирландский врач Доминик Корриган использовал термин cirrhosis cystica pulmonum, отражавший сходство больных легких с циррозом печени. В 1893 году Уильям Ослер в своей книге «Принципы и практика медицины» (Principles and Practice of Medicine) назвал это состояние хронической интерстициальной пневмонией. Но организованные попытки изучения легочного фиброза начали предпринимать только в 1944 году, когда доктор Луис Хэмман и доктор Арнольд Рич из Университета Джонса Хопкинса опубликовали
Paul J. Wolters, Timothy S. Blackwell, Oliver Eickelberg, et al., «Time for a Change: Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis Still Idiopathic and Only Fibrotic?» Lancet Respiratory Medicine 6, no. 2 (2018): 154–160.
, описывающую четырех пациентов, вскрытие которых после внезапной смерти показало плотный фиброз легких. В 1969 году была создана более официальная система классификации, но за все эти годы никакого прогресса в области лечения достигнуто не было. Пациентам назначали стероиды, в состав которых входит преднизолона динатрия фосфат, или другие иммуносупрессанты, но подозревалось, что они мало, если вообще, влияют на течение болезни.
Именно таково было состояние этой области медицины, когда доктор Ноубл начал лечить пациентов по программе легочного фиброза в Колорадском университете в 1980-х годах. Чтобы преднизолон не помогал в случае неинфекционного заболевания — это было чем-то новым в пульмонологии. В медицине того времени воспаление было преобладающей теорией для многих болезней. Клетки, которые инициируют и распространяют воспаление, — все те нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги, образующиеся в костном мозге, — мигрируют в зону, исходя из реальной или предполагаемой угрозы, и хорошо или плохо начинают выполнять свою работу. Они являются триггером для многих заболеваний, но, очевидно,
Harold R. Collard, Jay H. Ryu, William W. Douglas, et al., «Combined Corticosteroid and Cyclophosphamide Therapy Does Not Alter Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis,» Chest 125, no. 6 (June 2004): 2169–2174.
.
К 1990-м годам в результате тщательных исследований стало ясно: такие вещества, как преднизолон, не являются эффективным средством лечения ИЛФ, и пульмонологи во всем мире осознали, что вся область идиопатического легочного фиброза нуждается в полном пересмотре. В 2002 году на Международной конференции пульмонологов в Питтсбурге дело сдвинулось с мертвой точки. Альвеолы выстилают два типа клеток, альвеолярные клетки I и II типа. Клетка I типа — это рабочая лошадка газообменной ячейки, длинная и тонкая, облегчающая поглощение кислорода и вывод углекислого газа. В общей сложности 95 процентов эпителиальной выстилки альвеол — это клетки I типа. Клетка II типа меньше по размеру и имеет кубовидную форму. Эти клетки производят сурфактант — смазку, которая позволяет легким расширяться и сжиматься. Они также являются стволовыми клетками легкого, способными дифференцироваться в клетки I типа после травмы. Еще одна клетка, фибробласт, обитает в интерстиции, области между альвеолами и кровеносными сосудами. Фибробласт является главным производителем коллагена, основного ингредиента фиброза.
В
Paul Noble, «Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Proceedings of the 1st Annual Pittsburgh International Lung Conference, October 2002,» American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 29 (2003): S1—105.
докладе после Питтсбургской конференции пульмонологов доктор Ноубл сообщил, что современная наука указывает на обширную гибель альвеолярных клеток II типа как на основное событие, провоцирующее ИЛФ. Так как предшествующее воспаление отсутствовало, он утверждал, что токсическое действие на этот тип клеток, которые обитают глубоко в архитектуре легких, должно оказывать нечто вдыхаемое, вызывающее повреждение. По некоторым причинам, скорее всего, связанным с тяжестью повреждения в сочетании с генетической предрасположенностью, альвеолярные клетки II типа не только умирают, но и не заменяются другими. Поскольку альвеолярные клетки II типа взаимодействуют с фибробластами, регулируя количество производимого фибробластами коллагена, в их отсутствие фибробласты начинают вырабатывать все больше и больше коллагена и развивается фиброз. Вероятно, это происходит медленно, в течение многих лет, прежде чем пациент начинает замечать какое-либо снижение функции легких.
Очевидно, что при лечении нужно было бы сосредоточиться на следующих задачах: защитить или спасти альвеолярные клетки II типа от гибели или не дать фибробластам вырабатывать коллаген в таких количествах. Преднизолон и родственные ему вещества очень эффективно останавливают такие клетки, как нейтрофилы и лимфоциты, но, похоже, практически не действуют на фибробласты. Сообщество пульмонологов объединилось с фармацевтической компанией Genentech, чтобы испытать уникальный препарат под названием «Интерферон гамма», который не имел одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) показаний, но в лабораторных условиях демонстрировал явно выраженные антифиброзные свойства. Эти испытания, информация о которых была
Ganesh Raghu, Kevin K. Brown, Williamson Z. Bradford, et al., «A Placebo- Controlled Trial of Interferon Gamma-1b in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis,» New England Journal of Medicine 350 (2004): 125–133.
8 января 2004 году в журналеThe New England Journal of Medicine, стали переломным событием. Результаты, к сожалению, были отрицательными, но сам процесс стал огромным шагом вперед. До этого никто не проводил хорошо продуманных испытаний по фиброзу легких. Заставить пациентов участвовать в чем-то, что плохо оплачивается и требует огромных затрат времени, может быть очень трудно. Это также очень затратно для фармацевтической компании, которой только заключительный, третий этап испытания обходится в сумму около 20 миллионов долларов, не говоря уже о первом и втором этапах. Доведение до конца большого, очень дорогостоящего испытания было большим подвигом, особенно для такого обычно игнорируемого заболевания, как ИЛФ.
Хотя официально результаты были отрицательными, само исследование было скорее положительным. Чтобы исследование считалось статистически достоверным, вероятность того, что результаты были не случайными, должна составлять менее 5 процентов. Результаты этого исследования, составившие 8 процентов, всего на три процентных пункта ниже порога, побудили доктора Ноубла и других исследователей считать, что, нацеливаясь на фибробласт, они находятся на правильном пути.
***
В 1972 году доктор химических наук по имени Шрикришна Гадекар подал патентную заявку на лекарство, которое изменит курс лечения ИЛФ. Он назвал его AMR-69 и написал в
Shreekrishna M. Gadekar, US Patent # US3974281A, 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone compositions and methods of use, Google Patents, https://patents.google.com/patent/ US3974281A/en?assignee=AFFILIATED+MED+RES.
, что оно обладает «отличной анальгетической активностью, выраженной противовоспалительной активностью и проявляет отличную жаропонижающую активность у подопытных животных». Он также отметил, что «макроскопическое исследование тканей легких крыс и микроскопическое исследование тканей легких собак после лечения АМR-69 продемонстрировали защиту от вредной очаговой патологии дыхательных путей (точечных кровоизлияний, отеков, кровотечений, очаговой инфекции и т. д.)».
Препаратом никто не интересовался до 1989 года, когда ученый Самуэль Марголин, основатель и президент техасской фармацевтической компании Marnac, получил права на препарат для изучения главным образом его антифиброзной активности. Марголин переименовал его в пирфенидон и довольно провидчески указал в обновленном патенте, что целью этого нового препарата является «предотвращение чрезмерного патологического накопления коллагеновой рубцовой или соединительной ткани в различных структурах и органах тела». Он конкретно
Solomon B. Margolin, US Patent # US5310562, Composition and Method for Reparation and Prevention of Fibrotic Lesions, pdf file, https://patentimages.storage.googleapis.com/6e/5b/23/ d9202c3ecdef2d/US5310562.pdf
легкое.
В 1990-х годах начались исследования действия пирфенидона в легких, и
S. N. Iyer, J. S. Wil, M. Schiedt, et al., «Dietary Intake of Pirfenidone Ameliorates Bleomycin- Induced Lung Fibrosis in Hamsters,» Journal of Laboratory and Clinical Medicine 125, no. 6 (May 31, 1995): 779–785.
из них, «Потребление пирфенидона с пищей улучшает состояние при фиброзе легких у хомяков», было проведено в 1995 году. После него были другие исследования, привлекшие внимание Intermune, гораздо более крупной фармацевтической компании, которая располагала достаточными ресурсами, чтобы довести препарат до испытаний на людях.
Первым успехом было японское
H. Taniguchi, M. Ebina, T. Kondoh, et al., «Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis,» European Respiratory Journal 35 (2010): 821— 829.
2010 года, показавшее, что после приема пирфенидона у 275 пациентов с ИЛФ замедлилась скорость снижения функции легких по сравнению с теми, кто принимал плацебо. За ним было проведено
Paul W. Noble, Carlo Albera, Williamson Z. Bradford, et al., «Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (CAPACITY): Two Randomised Trials,» Lancet 377, no. 9779 (May 21–27, 2011): 1760–1769.
2011 CAPACITY, где доктор Ноубл был соавтором, результаты которого демонстрировали, что снижение функции легких у 779 пациентов было более умеренным и медленным, чем у пациентов из группы плацебо. В завершение исследования доктор Ноубл с коллегами заявили, что пирфенидон является «подходящим вариантом лечения» для пациентов с ИЛФ. Эта фраза имела огромное значение: такого просто никогда раньше не писали. Однако FDA не согласилось с выводом доктора Ноубла. По оценке агентства, эффект был в лучшем случае скромным: статистически, но не клинически значимым. FDA хотели еще одно, более крупное исследование.
Данные о
Talmadge E. King Jr., Williamson Z. Bradford, Socorro CastroBernardini, et al., «ASCEND Study Group. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis,» New England Journal of Medicine 370 (May 29, 2014): 2083–2092.
исследовании возможности применения пирфенидона для лечения ИЛФ, снова в соавторстве с доктором Ноублом, были опубликованы в октябре 2014 года в The New England Journal of Medicine. В том же номере было опубликовано
Luca Richeldi, Roland M. du Bois, Ganesh Raghu, et al., «Effi cacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis,» New England Journal of Medicine 370 (May 29, 2014): 2071–2082.
по другому препарату — нинтеданибу, который также действует на антифибротическом пути. На радость многим практикующим врачам и пациентам, а также доктору Ноублу и его коллегам, пирфенидон и нинтеданиб продемонстрировали умеренную, но реальную пользу, и оба были впоследствии одобрены FDA. Эти лекарства не однозначны — по цене около 100 000 долларов США за годовой курс вы получаете очень скромные улучшения и в придачу потенциальные побочные эффекты. Но они первыми сделали хотя бы крошечный шаг вперед в борьбе с ИЛФ.
***
Пол Ноубл сравнивает такие препараты, как пирфенидон , со средствами от сорняков — они могут подчищать, но не уничтожают корень болезни. Рано или поздно она вернется. В конечном счете доктор Ноубл считает, что нам нужны два различных препарата, чтобы на самом деле помочь пациентам с ИЛФ — первый препарат, такой как пирфенидон, должен быть нацелен на фибробласт, а второй должен восстанавливать альвеолярные клетки II типа, смерть которых, скорее всего, и запускает процесс ничем не сдерживаемого роста фибробластов.
Ответ может заключаться в гелеобразном веществе, которое присутствует во всем организме, что документально подтверждено годами кропотливых экспериментов доктора Ноубла, веществе, присутствующем и в легких, о чем большинство пульмонологов даже не знают. Это — гиалуроновая кислота. Она образует вид защитного покрытия в разных частях тела, в частности в полостях суставов, препятствуя их износу. Обладая отличными упруго-вязкими свойствами и высокой влагоудерживающей способностью, она присутствует в значительных количествах в коже и глазах. Она также производится в альвеолярных клетках легких II типа, образуя в альвеолах защитный каркас.
Доктор Ноубл уже давно интересуется гиалуроновой кислотой и опубликовал статью о
Dianhua Jiang, Jiurong Liang, Juan Fan, et al., «Regulation of Lung Injury and Repair by Toll- Like Receptors and Hyaluronan,» Nature Medicine 11 (2005): 1173–1179.
Jiurong Liang, Yanli Zhang, Ting Xie, et al., «Hyaluronan and TLR4 Promote Surfactant Protein C-Positive Alveolar Progenitor Cell Renewal and Prevent Severe Pulmonary Fibrosis in Mice,» Nature Medicine 22 (2016): 1285–1293.
в авторитетном журнале Nature Medicine, описав ее решающую роль в здоровье легкого и в устранении легочного фиброза. Используя экспериментальную линию мышей, он продемонстрировал, что при ухудшении способности эпителиальных клеток II типа адекватно взаимодействовать с гиалуроновой кислотой клетки гибнут и легкие еще больше повреждаются. Он также отметил, что добавление дополнительной гиалуроновой кислоты в матрицу легких защищает ее от повреждения при вдыхании токсичных веществ. Дальнейшие эксперименты показали, что альвеолярные клетки II типа у пациентов с ИЛФ имели меньше гиалуроновой кислоты на поверхности, а также сниженную способность к регенерации, даже если их помещали в среду, благоприятную для роста клеток легких.
Это очень перспективное направление. Даже просто тот факт, что мы получили такого рода данные, когда 20 лет назад врачи-пульмонологи слепо назначали преднизолон пациентам с ИЛФ, является колоссальным шагом вперед. Окажется ли в XXI веке гиалуроновая кислота для ИЛФ тем, чем был сурфактант для неонатального дистресс-синдрома в ХХ веке, пока неясно, но ее потенциал представляется значительным, и Пол Ноубл стремится разработать препарат для увеличения содержания гиалуроновой кислоты в легких, чтобы она могла выполнять свою работу по защите альвеолярных клеток II типа.
Подробнее читайте:
Стивен М.. С каждым вдохом: Удивительная история наших легких / Майкл Стивен ; Пер. с англ. [Ольги Лосон] — М. : Альпина нон-фикшн, 2024. — 398 с.
